Mikä on suspensiolääke? Tyypit, käyttötarkoitukset ja miten se toimii

Mikä on suspensiolääke?

Suspensiolääke on nestemäinen annosmuoto, jossa kiinteät lääkepartikkelit ovat dispergoituneet läpi nestemäisen kantajan, mutta eivät liukene siihen. Toisin kuin liuos, jossa vaikuttava ainesosa on täysin liuennut ja paljaalla silmällä näkymätön, suspensio sisältää hienoja, liukenemattomia hiukkasia, jotka pysyvät suspendoituneena koko nesteeseen. Tästä syystä useimmissa suspensiolääkkeissä on tutut etikettiohjeet: "Ravista hyvin ennen käyttöä." Ilman ravistamista hiukkaset laskeutuvat pohjalle, mikä tekee tarkan annostelun mahdottomaksi.

Suspensiot ovat yksi laajimmin käytetyistä lääkemuodoista, erityisesti lasten- ja vanhustenlääketieteessä, jossa potilaat eivät usein pysty nielemään kiinteitä tabletteja tai gelatiinikapseliformulaatioita. Niitä käytetään myös silloin, kun vaikuttava farmaseuttinen ainesosa liukenee heikosti veteen, mikä tekee todellisesta liuoksesta epäkäytännöllisen tai epästabiilin.

Suoraan sanottuna: suspensiolääke on seos, jossa kiinteät lääkepartikkelit ovat fysikaalisesti dispergoituneet - mutta eivät kemiallisesti liuenneet - nestemäiseen emäkseen. Useimpien farmaseuttisten suspensioiden hiukkaskoko on 0,5-5 mikrometriä, mikä pitää hiukkaset riittävän pieninä pysyäkseen tasaisesti jakautuneena ravistelun jälkeen, mutta riittävän suuria, jotta ne eivät muodosta todellista liuosta.

Miten suspensiolääkkeet eroavat muista lääkemuodoista

Sen ymmärtäminen, mikä tekee suspensiosta ainutlaatuisen, edellyttää tärkeimpien farmaseuttisten annosmuotojen tarkastelua vierekkäin. Jokaisella lomakkeella on erityisiä etuja ja rajoituksia, jotka perustuvat potilaaseen, lääkkeen kemiaan ja aiottuun vaikutuspaikkaan.

Gelatiinikapselia kannattaa verrata erityisesti suspensioon, koska ne toimivat usein samojen lääkkeiden vaihtoehtoina. A gelatiinikapseli sisältää jauheen, rakeiden tai jopa nesteen täytteen liukenevaan kuoreen, joka on valmistettu eläinperäisestä gelatiinista. Tämä mahdollistaa tarkan annostelun ja erinomaisen maun peittämisen, mutta vaatii potilaan nielemään kiinteää muotoa. Kun se ei ole mahdollista – iän, nielemishäiriön tai erittäin joustavan annostelun tarpeen vuoksi – suspensiosta tulee suositeltava vaihtoehto.

Suspensiolääkkeiden toiminnan taustalla oleva tiede

Suspensiolääkkeen tehokkuus riippuu suuresti lääketekniikasta. Useat fysikaaliset ja kemialliset periaatteet ohjaavat suspensioiden käyttäytymistä pullossa ja kehossa.

Partikkelikoko ja biologinen hyötyosuus

Pienemmät hiukkaset tarkoittavat nopeampaa liukenemista maha-suolikanavassa ja siten nopeampaa lääkkeen imeytymistä. Lääkevalmistajat käyttävät mikronisointia - prosessia, jossa lääkehiukkaset jauhavat mikrometrin mittakaavassa - aktiivisen ainesosan pinta-alan maksimoimiseksi. Lääkkeellä, jonka hiukkaset on pienennetty 100 mikrometristä 10 mikrometriin, on a 100-kertainen pinta-alan kasvu , kiihdyttää suoraan absorptionopeutta.

Suspendoivat aineet ja viskositeetti

Jotta hiukkaset eivät laskeutuisi liian nopeasti, formuloijat lisäävät suspendoivia aineita, kuten ksantaanikumia, karboksimetyyliselluloosaa tai bentoniittia. Nämä aineet lisäävät nestemäisen kantajan viskositeettia hidastaen nopeutta, jolla hiukkaset putoavat pohjalle. Tavoitteena ei ole lopettaa laskeutumista kokonaan, vaan varmistaa, että hiukkaset pysyvät tasaisesti jakautuneena riittävän pitkään ravistelun jälkeen, jotta saadaan tarkka annos.

Zeta-potentiaali ja fyysinen vakaus

Suspensiossa olevien hiukkasten pinnalla on sähkövaraus. Tämän varauksen - zeta-potentiaalin - mittaus määrittää, kuinka paljon hiukkaset hylkivät toisiaan. Zeta-potentiaali on suurempi kuin ±30 millivolttia Sitä pidetään yleensä stabiilina suspensiona, koska hiukkasten välinen voimakas repulsio estää niitä paakkuuntumasta yhteen (prosessia kutsutaan flokkulaatioksi tai aggregaatioksi). Formulaattorit säätävät pH:ta ja lisäävät elektrolyyttejä tämän stabiilisuuden saavuttamiseksi.

Hallittu flokkulaatio

Yllättäen jotkin farmaseuttiset suspensiot on tarkoituksella formuloitu "flokkuloituneiksi" systeemeiksi. Flokkuloituneessa suspensiossa hiukkaset muodostavat irtonaisia ​​klustereita, jotka laskeutuvat nopeasti, mutta myös hajoavat helposti uudelleen kevyesti ravistellen. Tämä on usein parempi kuin "deflokkuloitu" järjestelmä, jossa hienot hiukkaset laskeutuvat hitaasti kovaksi, tiiviiksi kakuksi, jota on lähes mahdotonta hajottaa uudelleen - ilmiö, jota kutsutaan paakkuuntumiseksi, mikä tekee lääkkeestä epätarkan ja mahdollisesti vaarallisen käyttää.

Suspensiolääkkeiden yleiset tyypit

Suspensioita käytetään lähes kaikilla lääketieteen aloilla. Ne eivät rajoitu oraalisiin nesteisiin – niitä esiintyy useissa antoreiteissa, joista jokaisella on omat formulaatiovaatimukset.

Oraaliset suspensiot

Nämä ovat yleisimpiä tyyppejä. Oraalisuspensioita käytetään usein antibiooteissa, antasideissa, sienilääkkeissä ja kipulääkkeissä. Klassisia esimerkkejä ovat:

• Amoksisilliini-oraalisuspensio – ensilinjan antibiootti lapsille, joilla on korvatulehdus, keuhkokuume ja kurkkutulehdus
• Lasten ibuprofeenisuspensio – käytetään laajalti kuumeen ja kivun hoitoon potilailla, jotka eivät voi ottaa tabletteja tai gelatiinikapseleita
• Alumiinihydroksidisuspensio – antasidi, joka toimii paikallisesti mahassa neutraloimaan happoa
• Atsitromysiini-oraalisuspensio – laajakirjoinen antibiootti, jota usein määrätään hengitystieinfektioihin

Injektoitavat suspensiot

Injektoivia suspensioita käytetään, kun halutaan pitkittynyt lääkevaikutus yhdestä injektiosta. Lääkehiukkaset liukenevat hitaasti pistoskohdassa luoden depot-vaikutuksen, joka voi kestää päiviä, viikkoja tai jopa kuukausia. Esimerkkejä:

• Injektoitava medroksiprogesteroniasetaattisuspensio (Depo-Provera) – ehkäisyväline, joka on tehokas jopa 3 kuukautta injektiota kohden
• Metyyliprednisoloniasetaatti – kortikosteroidi, joka ruiskutetaan suoraan tulehtuneisiin niveliin
• Insuliini NPH — laajalti käytetty keskipitkävaikutteinen insuliinisuspensio, jossa protamiini ja sinkki saavat insuliinin muodostamaan kiteitä ja pidentää sen vaikutusta 12–18 tuntiin

Silmä- ja korvasuspensiot

Jousitus muodossa olevat silmätipat ja korvatipat kuljettavat lääkkeitä, kuten kortikosteroideja ja antibiootteja, suoraan sairaaseen kudokseen. Prednisoloniasetaatti-silmäsuspensio on yleinen leikkauksen jälkeinen silmätippa, jota käytetään kaihileikkausten jälkeen. Niiden on oltava tiukasti steriilejä ja vaativat samat "ravista hyvin" -ohjeet kuin oraaliset suspensiot.

Ajankohtaiset suspensiot

Jotkut ihovalmisteet - mukaan lukien tietyt sienilääkkeet ja lääkevalmisteet kalamiinituotteet - on formuloitu paikallisiksi suspensioiksi. Nestemäisen kantajan haihtumisen jälkeen hiukkaset asettuvat ihon pinnalle ja kuljettavat vaikuttavia aineosia vaurioituneelle alueelle.

Miksi suspensiolääkkeet ovat parempia kuin gelatiinikapselit tietyissä tilanteissa?

Gelatiinikapseli on yksi luotetuimmista ja laajimmin käytetyistä kiinteistä annosmuodoista apteekeissa. Tavallinen kova gelatiinikapselin kuori on valmistettu pääasiassa eläimen luusta ja ihon kollageenista, joka liukenee muutamassa minuutissa mahahappoon vapauttaen sen sisällön. Pehmeät gelatiinikapselit (pehmeät geelit) sisältävät nestemäisiä tai puolikiinteitä lääketäytteitä, mikä laajentaa kapselina toimitettavien aineiden valikoimaa.

Huolimatta gelatiinikapselin eduista – mukaan lukien tarkka annostelu, hyvä säilyvyys ja tehokas kitkerän tai epämiellyttävän lääkkeen maun peittäminen – on useita kliinisiä tilanteita, joissa suspensio on selvästi parempi valinta:

Pediatriset potilaat

Alle 6-vuotiaat lapset eivät yleensä voi turvallisesti niellä gelatiinikapselia tai -tablettia. Kiinteiden annosmuotojen aspirointi on todellinen riski. Suspensioiden avulla hoitajat voivat mitata tarkasti painoon perustuvat annokset suuruiskun tai annostelukupin avulla. Esimerkiksi amoksisilliinia annostellaan 25-45 mg/kg/vrk lapsilla annos, joka muuttuu jokaisen painonnousun myötä ja jota on käytännössä mahdotonta antaa tarkasti kiinteäannoksisten gelatiinikapselituotteiden kanssa.

Potilaat, joilla on dysfagia

Dysfagia - nielemisvaikeudet - vaikuttaa arviolta 8 % maailman väestöstä ja se on erityisen yleistä aivohalvauspotilailla, Parkinsonin tautia sairastavilla ja hoitolaitoksissa olevilla vanhuksilla. Näille potilaille jopa pieni gelatiinikapseli voi aiheuttaa merkittävän nielemishaasteen tai aspiraatioriskin. Nestemäiset suspensiot ovat paljon helpompia ja turvallisempia antaa, joskus ne annetaan syöttöletkun kautta sen jälkeen, kun yhteensopivuus on tarkastettu asianmukaisesti.

Joustava tai yksilöllinen annostelu

Gelatiinikapselista on kiinteä vahvuus – et voi jakaa tai säätää sitä siten, että voit mitata pienemmän suspensiomäärän. Onkologiassa, munuaisannostuksen säätämisessä ja vastasyntyneiden hoidossa kyky mitata tarkkoja, yksilöllisiä annoksia millilitroina on lääketieteellisesti välttämätöntä. Jousitukset tarjoavat tämän joustavuuden suoraan.

Nopeampi alku, kun nopeudella on väliä

Monissa tapauksissa suspensio saavuttaa huippupitoisuudet plasmassa nopeammin kuin gelatiinikapseli, koska lääke on jo hiukkasmuodossa eikä vaadi ensin kapselin kuoren liuottamista. Gelatiinikapselin kuori kestää tyypillisesti 5-10 minuuttia liukenemaan mahanesteeseen ennen kuin lääkkeen vapautuminen voi alkaa. Tällä aikaerolla on merkitystä niille lääkkeille, joiden nopea puhkeaminen on kliinisesti merkittävää – kuten kipulääkkeet tai epilepsialääkkeet.

Uskonnolliset, ruokavalioon liittyvät ja eettiset näkökohdat

Tavalliset kovat ja pehmeät gelatiinikapselit ovat peräisin eläinlähteistä - tyypillisesti naudasta tai sikasta. Potilaille, jotka noudattavat halal-, kosher-, hindu- tai vegaaniruokavaliorajoituksia, tavallinen gelatiinikapseliformulaatio ei ehkä ole hyväksyttävää. Tällaisissa tapauksissa lääkemääräysryhmä voi kääntyä suspension tai vaihtoehtoisten hydroksipropyylimetyyliselluloosasta (HPMC) valmistettujen kapselikuorten puoleen, mutta suspensiot ovat usein yksinkertaisin ratkaisu, kun sellainen on jo olemassa.

Kuinka käyttää suspensiolääkettä oikein

Monet lääkitysvirheet, joihin liittyy suspensioita, johtuvat pikemminkin virheellisestä käsittelystä kuin väärästä lääkkeen määräämisestä. Oikean antomenettelyn noudattaminen on välttämätöntä sekä turvallisuuden että terapeuttisen tehokkuuden kannalta.

1. Ravista pulloa voimakkaasti ennen jokaista käyttöä. Useimpia suspensioita tulee ravistaa vähintään 10-15 sekuntia. Pohjalla olevat laskeutuneet hiukkaset tarkoittavat, että ensimmäiset annokset ravistamattomasta pullosta voivat olla subterapeuttisia, kun taas myöhemmät annokset voivat olla yliannostuksia.
2. Käytä oikeaa mittauslaitetta. Kotitalouksien teelusikat vaihtelevat tilavuudeltaan 3-7 ml, joten niitä ei voida hyväksyä lääkkeiden annosteluun. Käytä aina suspension mukana toimitettua suuruiskua tai annostelukuppia.
3. Tarkista säilytysvaatimukset. Jotkut suspensiot – mukaan lukien monet antibioottivalmisteet, kuten amoksisilliini – on säilytettävä käyttövalmiiksi saattamisen jälkeen jääkaapissa ja hävitettävä 10–14 päivän kuluttua. Muut ovat stabiileja huoneenlämmössä. Jousitus, jonka tulisi pysyä huoneenlämpötilassa, jäähdyttäminen voi muuttaa sen viskositeettia ja tasaisuutta.
4. Liuota kuivajauhesuspensiot oikein. Monet antibioottisuspensiot toimitetaan kuivana jauheena, ja niihin on lisättävä tietty määrä vettä ennen käyttöä. Liian paljon tai liian vähän vettä lisäämällä lääkeaineen pitoisuutta millilitraa kohti, seurauksena on annostusvirheitä.
5. Älä vaihda tuotemerkkejä tarkistamatta keskittymistä. Esimerkiksi ibuprofeenisuspensiota on saatavana sekä 100 mg/5 ml että 200 mg/5 ml pitoisuuksina. Väärän pitoisuuden käyttäminen jatkaen saman tilavuuden mittaamista antaisi joko puolet tai kaksinkertaisen aiotun annoksen.

Liuotetut vs. käyttövalmiit suspensiolääkkeet

Suspensiolääkkeitä on kahdessa ensisijaisessa kaupallisessa esittelyssä, ja eron ymmärtäminen on tärkeää apteekkihenkilökunnalle, omaishoitajille ja potilaille.

Kuiva jauhe käyttövalmiiksi saattamista varten

Monet suspensiot – erityisesti antibiootit – valmistetaan ja varastoidaan kuivina jauheina, koska vaikuttava aine hajoaa nopeasti nestemäisessä muodossa. Apteekki lisää annostelupaikalla mitatun määrän puhdistettua vettä, jolloin muodostuu suspensio. Tämä pidentää tuotteen kaupallisesti kannattavaa säilyvyyttä kuukausista (kuivajauheena) päiviin tai viikkoihin (rekonstituoituna suspensiona). Esimerkiksi amoksisilliinijauheen suspensiota varten säilyvyys on jopa 2 vuotta kuivajauheena, mutta vain 7-14 päivää kerran veteen sekoitettuna, varastointilämpötilasta riippuen.

Käyttövalmiit suspensiot

Nämä ovat esiformuloituja eivätkä vaadi sekoittamista ennen käyttöä. Antasidisuspensiot, kuten magnesiumhydroksidi (magnesiummaito) tai vismuttisubsalisylaatti (Pepto-Bismol), ovat tyypillisiä esimerkkejä. Aktiivinen ainesosa on riittävän stabiili nestemäisessä muodossa mahdollistaakseen pitkäaikaisen varastoinnin ilman hajoamista. Näitä tuotteita yksinkertaisesti ravistellaan ja käytetään suoraan pullosta.

Suspensiolääkkeiden edut ja haitat

Kuten kaikki farmaseuttiset annosmuodot - mukaan lukien luotettava gelatiinikapseli - suspensioilla on erityisiä vahvuuksia ja rajoituksia. Tasapainoinen ymmärrys auttaa terveydenhuollon tarjoajia ja potilaita tekemään tietoisia päätöksiä.

Edut

• Sopii potilaille, jotka eivät voi niellä kiinteitä muotoja kuten tabletit tai gelatiinikapselituotteet – kriittinen etu pediatriassa, geriatriassa ja potilailla, joilla on neurologisia nielemishäiriöitä
• Mahdollistaa joustavan, painoon perustuvan annostelun, jota kiinteät formulaatiot eivät pysty tarjoamaan
• Soveltuu lääkkeille, joiden vesiliukoisuus on huono ja joita ei voida formuloida pysyviksi liuoksiksi
• Voidaan antaa syöttöletkun kautta (yhteensopivuuden tarkistamisen jälkeen)
• Sisältää usein aromiaineita, jotka helpottavat antamista erityisesti lapsille
• Yleensä nopeampi vaikutus kuin gelatiinikapseli- tai tablettimuodot lääkkeissä, joissa kuoren liukeneminen on nopeutta rajoittava vaihe

Haitat

• Annostelun tarkkuus riippuu oikeasta ravistuksesta ja oikean mittauslaitteen käyttö – virheet ovat todennäköisempiä kuin gelatiinikapselilla, joka sisältää kiinteän, ennalta mitatun annoksen
• Fysikaalinen epävakaus: hiukkaset laskeutuvat ajan myötä, ja paakkuuntuminen voi vahingoittaa suspensiota pysyvästi
• Tilavampi kuljettaa ja varastoida verrattuna tabletteihin tai gelatiinikapselituotteisiin
• Vaatii usein jäähdytystä, kun se on valmistettu uudelleen, mikä rajoittaa käyttömukavuutta
• Maku voi olla este mausta huolimatta – joillakin lääkkeillä on luonnostaan epämiellyttäviä makuja, joita on vaikea peittää nestemäisessä muodossa
• Lyhyempi säilyvyys käyttövalmiiksi saattamisen jälkeen verrattuna kiinteisiin annosmuotoihin
• Saattaa sisältää apuaineita, kuten sakkaroosia, keinotekoisia väriaineita tai säilöntäaineita, jotka eivät ole toivottuja joillekin potilaille

Suspensiolääkkeet yhdistelmäapteekissa

Kun kaupallisesti saatavilla olevaa suspensiota ei ole olemassa tai potilas tarvitsee annoksen tai ainesosan, jota tavanomaiset tuotteet eivät pysty tarjoamaan, farmaseutit voivat valmistaa mukautetun suspension. Tämä käytäntö on erityisen yleinen:

• Vastasyntyneiden tehohoitoyksiköt (NICU) , jossa lääkeannokset on laskettu mikrogrammoina eikä kaupallista nestemäistä formulaatiota ole olemassa
• Eläinlääketiede, jossa eri lajien ja koon annosteluvaatimukset edellyttävät mukautettuja formulaatioita
• Allergiaherkät potilaat, jotka eivät siedä väriaineita, säilöntäaineita tai muita kaupallisissa tuotteissa olevia apuaineita
• Potilaat, jotka tarvitsevat gelatiinikapselipohjaisen lääkkeen muuttamista nestemäiseen muotoon, esimerkiksi avaamalla kova gelatiinikapseli ja dispergoimalla sen jauhesisältö suspendointivehikkeliin

Sekoitettujen suspensioiden on oltava erityisesti Yhdysvaltain farmakopean (USP) ohjeiden mukaisia USP Luku <795> ei-steriiliä seosta varten. Nämä standardit säätelevät hiukkaskokoa, käyttökelvotonta päivämäärää, merkintöjä ja laadunvalvontaa.

Suspensiolääkkeiden laadunvalvontastandardit

Lääkevalmistajat suorittavat tiukkoja testejä varmistaakseen, että suspensiolääkkeet täyttävät turvallisuus- ja tehostandardit ennen kuin ne saavuttavat potilaiden. Keskeisiä arvioituja laatuparametreja ovat:

• Annoksen tasaisuus: Samasta pullosta otetaan useita näytteitä eri vaiheissa ja testataan sen varmistamiseksi, että lääkeainepitoisuus on tasainen koko ajan
• Uudelleendispergoituvuus: Laskeutuneiden hiukkasten täytyy dispergoida kokonaan uudelleen tietyllä määrällä ravistelujaksoja, tyypillisesti 5-20 käännöstä tai ravistelua
• Viskositeetti: Mitattu varmistaakseen, että suspensio kaatuu oikein ja että virtausominaisuudet pysyvät yhtenäisinä koko tuotteen säilyvyysajan
• pH: Useimmat oraalisuspensiot on formuloitu pH-alueella 4,5–7,5 stabiilisuuden ja maun tasapainottamiseksi
• Hiukkaskokojakauma: Vahvistettu laserdiffraktiolla tai mikroskopialla johdonmukaisuuden varmistamiseksi ja biologisen hyötyosuuden ennustamiseksi
• Mikrobirajoitukset: Oraalisten suspensioiden on täytettävä USP:n mikrobien hyväksymiskriteerit, ja useimmat sisältävät säilöntäaineita, kuten natriumbentsoaattia tai kaliumsorbaattia kontaminaation estämiseksi käyttöjakson aikana.

Nämä samat laatuperiaatteet pätevät, kun gelatiinikapselituote muunnetaan suspensiomuotoon sekoitusapteekissa, vaikka mittakaava ja sääntelykehys eroavat merkittävästi teollisesta valmistuksesta.

Suspensiolääkkeet vs. gelatiinikapselituotteet: milloin valita kumpi?

Kliinikoille ja farmaseuteille valinta suspension ja gelatiinikapseliformulaation välillä on harvoin mielivaltaista. Siihen kuuluu potilaan nielemiskyvyn, vaaditun annostarkkuuden, lääkkeen stabiilisuuden ja kliinisen kiireellisyyden punnitseminen. Seuraavat päätöksentekotekijät ovat yleensä voimassa:

Säilytys- ja käsittelyvinkkejä jousituksen laadun ylläpitämiseen

Väärä varastointi on johtava syy suspensiolääkityksen epäonnistumiseen. Toisin kuin gelatiinikapseli, joka on suhteellisen kestävä ympäristöolosuhteita vastaan, suspensio on herkkä lämpötilan vaihteluille, valolle altistumiselle ja kontaminaatiolle, joka on peräisin tiputtimista tai mittalaitteista, joita ei pidetä puhtaina.

• Noudata tarkasti etiketin säilytyslämpötilaa. Jääkaapin edellyttämän suspension säilyttäminen huoneenlämmössä jopa muutaman päivän voi kiihdyttää mikrobien kasvua ja vähentää lääkkeen tehoa. Sitä vastoin sellaisen suspension jäädyttäminen, jota ei ole tarkoitettu pakastettaviksi, voi aiheuttaa peruuttamatonta hiukkasaggregaatiota.
• Pidä pullo tiiviisti suljettuna annosten välillä estääksesi nestemäisen kantajan haihtumisen, joka tiivistää suspension ja muuttaa annosta millilitraa kohti.
• Suojaa valolta. Monet suspensiot sisältävät valoherkkiä lääkkeitä tai säilöntäaineita, jotka hajoavat ultraviolettisäteilyn vaikutuksesta. Läpinäkymättömät tai ruskeat pullot käytetään juuri tästä syystä.
• Hävitä käyttämätön suspensio viimeisen käyttöpäivän jälkeen, vaikka pullo näyttäisi olevan täynnä. Etenkin käyttövalmiiksi valmistetut antibioottisuspensiot menettävät tehonsa nopeasti, ja vanhentuneen suspension käyttö saattaa aiheuttaa subterapeuttisen annostelun ja edistää antibioottiresistenssin kehittymistä.
• Älä koskaan kaksinkertaista annosta korvataksesi unohdetun annoksen neuvottelematta ensin apteekkihenkilökunnan tai reseptiä määräävän lääkärin kanssa. Koska suspensiot vaativat ravistelua ja mittaamista, vahingossa tapahtuvan kaksinkertaisen annostelun riski on suurempi kuin esimitattujen gelatiinikapseli- tai -tablettiformulaatioiden kanssa.